A dinastia Habsburgo é conhecida por deformidades genéticas causadas por casamentos consanguíneos.
Era costume entre as principais casas reais europeias casar-se dentro da própria família para que as posses não fossem dissipadas via matrimonial, além de manter a pureza do sangue nobre, considerado sagrado.
Mesmo os outros casamentos realizados na dinastia neste período se encontravam dentro dos graus de consanguinidade proibidos para o matrimônio pela Igreja , necessitando portanto de dispensas papais para serem legalmente realizados, embora estivessem perfeitamente dentro da mentalidade da nobreza da época. Mesmo parecendo algo extremo aos olhos modernos, porém, os padrão matrimonial dos Avis não era nada comparado à verdadeira obsessão dos Habsburgo pela pureza de sangue e manutenção das fortunas. Começando ainda no século XVI, os casamentos intra-familiares entre primos de 1° grau e tios e sobrinhas seriam tão frequentes que, em poucas décadas, levariam ao desenvolvimento definitivo de uma característica familiar que se tornaria uma marca da dinastia: o prognatismo mandibular, mais conhecido como o maxilar Habsburgo, que nem sequer os melhores pintores do mundo conseguiam disfarçar por completo em suas representações dos membros da família. Este problema genético é caracterizado por uma mandíbula inferior extremamente pronunciada, tanto que o lábio inferior fica afastado do superior.
O primeiro membro célebre da família a possuir tal característica foi o avô paterno de Carlos V, Maximiliano I de Áustria, muito embora aparentemente o traço tenha se originado numa família polonesa nobre aparentada. Em princípio apenas uma característica desfigurante infeliz, que deixava contemporâneos algo desconcertados com a aparência do imperador, com o passar do tempo e aumento dos casamentos intra-familiares ela começou a vir acompanhada com sequelas preocupantes, como epilepsia, problemas mentais, saúde excessivamente frágil em geral e, nas mulheres, muitos abortos e natimortos. Por exemplo, dos cinco filhos homens das uniões do herdeiro de Carlos V, Felipe II de Espanha, apenas um, o futuro Felipe III, atingiu a idade adulta. Embora este fosse novamente se casar com uma parenta próxima, teria mais sorte em produzir descendência, destino que não seria compartilhado por seu herdeiro, Felipe IV: repetindo o padrão de seu avô, de seus cinco filhos só um sobreviveria à infância, que sucederia ao pai com apenas quatro anos de idade.
Carlos II de Espanha, porém, era deformado num nível jamais visto anteriormente pelo incesto de sua família, que atingira um nível tão inacreditável que todos os antepassados do rei até 1550 eram descendentes da rainha Joana de Espanha. Como consequência, Carlos tinha um DNA mais homogêneo do que uma criança cujos pais eram irmãos. Seu prognatismo mandibular era pronunciado a ponto dele não conseguir mastigar a comida ou mesmo falar corretamente. Além disso, Carlos tinha um certo retardo mental e apenas aprendeu a andar aos oito anos de idade. Mais preocupante do que tudo isso em termos dinásticos, porém, era sua impotência. É dito que nenhum de seus dois casamentos sequer chegou a consumado. Previsivelmente, ele não produziu nenhum herdeiro e, como todos os possíveis sucessores da família haviam falecido antes dele, a dinastia dos Habsburgos espanhóis terminou ali.
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